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医药中间体（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酸）生产工艺。 CAS号 [1136-45-4]

医药中间体（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酸）生产工艺。  CAS号 [1136-45-4]

CAS名：Isoxazole-4-carboxylic acid, 5-methyl-3-phenyl-   历史参考文献：Beil. 待检索。

用途：医药中间体。 LookChem网登录生产与经营单位71家。 反应类别：环合（氮氧五元环）。

中国医药工业公司 《医药产品生产工艺汇编》。1966年。内部资料（早已被公开出版）。P. 10.  5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酸。

反应式：本人有加注，暂未找到历史生产工艺文献（因为本人手头抄录的PB报告目录有限）。

工艺过程：氯化，环合，水解。 

浓盐酸冷却10℃，加苯甲肟，16 – 20℃通入氯气至液体由淡黄变成橙黄透明止，内容物成球后吸出抽干，加乙醇溶解，即得苯甲肟氯乙醇溶液。向上述溶液·加入乙酰乙酸乙酯。冷至 -3℃，pH 9，于8 – 12℃反应5小时后，加入液碱水解，蒸去乙醇，加活性炭脱色，过滤，滤液以稀盐酸中和至pH 4.5 – 4.8，过滤，干燥，得苯甲异噁唑酸。

 

侯乐山 主编《中国精细化工产品集 – 原料及中间体10396种》。2006年。 P. 634.  5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酸。

中国化工信息中心  全国精细化工原料及中间体行业协作组 出版。 《版权所有  未经允许  不得翻印》。

【生产方法】由苯甲氯肟与乙酰乙酸乙酯环合后水解而得。

将乙酰乙酸乙酯与苯甲氯肟乙醇溶液搅拌混合，冷却至0℃，加氢氧化钠溶液调至pH为7-8，因反应放热，需冷却保持在109C左右。再继续调至pH为9 – 9.5，在100左右反应4 h。再加氢氧化钠溶液，升温蒸出乙醇直到110℃，冷却，加水，搅拌回流3 h。用盐酸酸化至pH = 6，除去油层后加活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸调至pH = 3.8。过滤，滤饼洗至中性，真空干燥，得5-甲基-3-苯基-4-移噁唑酸。

【用途】用于苯唑青霉素钠的生产。（抄注：无资料来源）。

 

张大国 编 《精细有机单元反应合成技术手册》。化学工业出版社 出版。2014年。P. 611-2. # 151223. 5-甲基-3-苯基-4-异噁唑酸。

【制法】将乙酰乙酸乙酯和苯甲氯肟乙醇溶液加入反应罐，搅拌冷却至0℃，加液碱调至pH =7-8，因为是放热反应，此时温度自行升高，降温至10℃，加液碱调至pH = 9 - 9.5，于8-12℃保温反应4 h。再加液碱（总量是乙酰乙酸乙酯的近3倍）升温蒸出乙醇，直至内温达110℃。冷却，加适量水，搅拌回流3 h，以浓盐酸调至pH = 6，除去油层，加活性炭脱色，过滤，滤液以稀盐酸调至pH = 3.8，搅拌30 min，过滤，滤饼洗洗至中性，真空干燥，得甲苯异噁唑酸。收率50% 以上。

（抄注：资料列在：第十五章 环合反应及其实例。第一节 五元杂环的合成。无资料来源）。

 

抄录有感：

1. 关于五元杂环。该书。P. 615. # 151302.  3-氨基-1,2,4-三唑。CAS号 [61-82-5]。

[61-82-5] 本人已在2017年3月14日上网，但是未见编著有引用，当然，书中的内容，也不能再增补。

2. 关于《医药产品生产工艺汇编》。这是以前手工抄录的部分资料，其实本人未收藏该书。

 

再次向一位“赠书”读者致谢！使本人有机会了解到新的图书，新的，“有机化合物合成技术”。

本人条件有限，在抄录历史文献中，仍然希望有读者能提供哪些BIOS和FIAT ，至少本人还有点时间可以按CAS号上网，供读者参考！

 

陈忠源 2020年3月9日星期一。



文章作者：陈忠源